原创2016-05-04陈军国际肝病陈军(中南大学湘雅二医院感染科)供稿,《国际肝病》整理近年来,随着直接作用抗病毒药物(directly acting antiviral agent, DAA)的快速发展,尤其是第二代的DAA方案的推进,如Simeprevir(SMV),Sofosbuvir(SOF),Daclatasvir(DCV),Ledipasvir(LDV),Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir和Dasabuvir(3D方案)等DAA药物的应用,绝大多数丙型肝炎病毒(HCV)感染者根除HCV成为可能。但对于HCV相关肝硬化患者,尤其是Child-Pugh分级B级以上失代偿肝硬化患者,DAA是否具有肝毒性,从而可能加剧患者肝脏损伤,成为目前所关注的热点问题之一。在本次美国药物性肝损伤会议上,来自美国北卡莱利亚大学的Micheal W. Fried教授、FDA抗病毒产品部副主任Poonam Mishra博士和FDA药物警戒和流行病学办公室副主任Mark Avigan博士分别就这一问题阐述了自己的观点。Micheal W. Fried教授首先报告了一项由全球多个学术团体和管理机构参与的HCV-TARGET研究结果:在SOF/RBV、SOF/SMV±RBV、HVN(LDV/SOF)±RBV、VKR(3D)±RBV和SOF/DAC±RBV等五类治疗方案中,基线为肝硬化患者分别有354例(45.4%)、707例(58.5%)、1030例(41.3%)、160例(27.6%)和138例(52.1%),其中失代偿肝硬化患者分别为186例(23.9%)、353例(29.2%)、465例(18.6%)、47例(8.1%)和73例(27.5%)。在治疗30天以内出现新的肝脏失代偿的发生率在基线时无失代偿肝硬化的患者中不到1%,但在基线时有失代偿肝硬化的1153例患者中,发生新的肝脏失代偿的事件的比例为18%(180例),在这180例患者中,死亡17例(9%)。进一步通过Odds ratio 评估提示:在基线已有失代偿肝硬化的患者,发生新的肝脏失代偿事件与一些DAA可能有关,而联合RBV可能明显提高新的肝脏失代偿事件的发生率(P<0.001),如图1。图1. 基线已有失代偿肝硬化的患者中应用DAA与新的肝脏失代偿事件发生的相关性Mark Avigan博士报告了来自于Journal of Hepatology杂志的两例由于使用DAA导致的严重肝损伤病例。第一例病例为HCV和HIV共感染后肝硬化失代偿期患者,采用SOF/LDV/RBV联合治疗方案,在治疗后15天,血清胆红素从基线的91 μmol/L升高到273 μmol/L,治疗后18天胆红素升高到401 μmol/L,停止DAA治疗,经肝活检证实为药物性肝损伤。随后患者并发肺炎克雷白菌感染,38天后死于多器官衰竭。第二例病例为HCV基因型3型肝硬化并多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能减退、高血压和IgA肾病患者,采用SOF/DCV/RBV联合治疗方案,治疗三周后,病情开始明显恶化,总胆红素达到313 μmol/L、MELD评分24。治疗22天后,肝活检显示为药物性肝损伤,停止抗病毒治疗,但病情继续恶化,总胆红素最高达499 μmol/L,37天后接受肝移植,目前恢复良好。Poonam Mishra博士就急性药物性肝损伤在HCV肝病中的识别、评估及管理进行了报告。在代偿性肝病患者,2期和3期临床试验中没有发生过严重肝损伤事件,没有出现符合Hy’s法则案例,没有因为出现肝脏疾病相关事件而需要停用DAA事件,ALT或AST升高>>5×ULN罕见(<0.5%),而且往往是短暂的。基于以上结果,DAA对于代偿性肝病患者是安全有效的。但一旦出现下列情况任何一种,要求停药:①ALT或AST较基线水平或者最低点升高>5×ULN;②ALT或AST较基线水平或者最低点升高>3×ULN,同时总胆红素>2×ULN;③ALT>15×ULN。而对于失代偿性肝病患者应该采用更为严格的标准,出现下列情况需警惕:①ALT或AST较基线水平升高>2×ULN;②ALT或AST较治疗后最低值升高>3×ULN;③直接胆红素较基线升高>1 mg/dL。出现下列情况,则必须停药:ALT及/或AST较基线水平或最低点升高>10×ULN,或ALT升高>15×ULN。综上所述,尽管目前尚缺乏大量的依据证实DAA可能加重丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的肝损伤,但这种现象的发生是值得警惕的。事实上,FDA目前已对某些DAA应用于失代偿性肝病患者发出警告:由于Viekira Pak和Technivie可以导致严重肝损伤,要求生产厂商提供更多的药物安全性信息。在Child-Pugh分级B级和C级失代偿期患者,Paritaprevir、Grazoprevir、Simeprevir等由于存在肝毒性而被列为禁忌使用。陈军,教授,博士生导师。现任中南大学湘雅二医院肝病中心副主任。中华肝脏病学学会药物性肝病学组委员、湖南省药物性肝病学组组长,中国医师学会中西医肝病学会常委,湖南省感染病学会委员,湖南省225人才培养计划感染病学学科学术带头人。从医二十余年,长期从事传染病临床、教学和科研工作。擅长病毒性肝炎和其他感染性疾病的诊断和治疗,能熟练处理传染科常见病和多发病,多次负责病房临床工作和门诊工作,多次参加院内外疑难危重病人的抢救和治疗,临床工作能力在省内同行中具有一定的影响力。注重教学工作,多次脱产教学,曾获得中南大学优秀教学质量奖、湘雅医学院青年教师十佳课件奖、湘雅二医院优秀脱产教师奖。以项目负责人承担了国家自然科学基金和多个省部级科研课题,长期从事乙肝相关性肝癌的研究。以第一作者或通讯作者发表论文二十多篇,其中SCI论文8篇,为多家国际著名刊物如Hepatology杂志担任审稿人。2007年在17届亚太国际肝病年会做特别演讲,并作为5位获奖者之一获得最高荣誉奖-主席奖(Presidential Award)。相关研究成果获得湖南省科技进步奖三等奖、湖南省医学会二等奖。以第一完成人获得国家发明专利1项。相关阅读[DILI2016争鸣]药物再激发:到底有多危险?(来源:《国际肝病》编辑部)版权声明版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”阅读258122投诉写留言
需重视DAAs治疗丙型肝炎期间可能的HBV再激活——实践经验及文献回顾原创2016-05-27陈军国际肝病陈军 中南大学湘雅二医院感染科HBV/HCV合并感染的流行病学乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染在临床中并不罕见,由于研究人群、患者选择标准和研究设计不同,不同国家和地区HCV/HBV合并感染率不尽相同。来自意大利的一项大型多中心研究表明,HBV携带者中有7%为丙肝抗体阳性,这些丙肝抗体阳性的HBV携带者中约有40%的HCV RNA检测为阳性。其他来自西班牙、意大利、日本、台湾和伊朗的数据表明10%~15%的慢性乙型肝炎患者同时感染了HCV。在我国,由于缺乏大范围普通人群HCV的流行病学资料,尤其是对乙型肝炎患者的HCV感染情况普查,因此HCV/HBV的合并感染率有可能被严重低估。HBV/HCV合并感染时两种病毒的关系目前证据证实HCV/HBV合并感染的患者中,绝大多数患者为HCV复制活跃而HBV复制不活跃,通常表现为血清中较高水平的HCV RNA和低水平HBV DNA,甚至HBV DNA阴性;极少数患者存在高水平的HBV DNA而HCV RNA阴性,并且少数患者随着病程时间不同,优势病毒不同。HCV、HBV病毒间相互作用的分子机制尚不清楚,目前认为:先天和/或适应性宿主免疫反应介导的间接机制是一个重要的分子机制。国内的一项研究发现,HCV核心基因蛋白可能会抑制HBV表面抗原(HBsAg)的免疫反应和HBV基因在体内的表达与复制。另一项研究也证实,HCV核心和NS5A蛋白可抑制HBV复制。抗HCV治疗期间HBV感染的再激活干扰素对HCV及HBV均有治疗作用,大量研究证实,以聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合(PR)治疗HCV/HBV合并感染,可以获得持续HCV清除(SVR)和HBsAg转阴,得到各个指南的一致推荐。近年来,随着直接作用抗病毒药物(DAAs)的迅猛发展,无干扰素的DAAs治疗已经成为抗HCV治疗的主流,也被广泛用于HCV/HBV合并患者。PR治疗期间HBV再激活事实上,在传统PR治疗过程中,HBV再激活并不少见,一项国外的荟萃分析显示,接受PR治疗的HCV/HBV合并感染患者中23%经历了HBV再激活。另一项大型临床研究证实,在PR治疗过程中或治疗后的随访中,76例合并感染的患者中47例(61.8%)出现了HBV DNA复制的活化,而且取得SVR的患者较没有取得SVR的患者发生HBV再激活的机率升高(9/27,33% vs. 2/23,8.7%)。大多数患者HBV的激活是短暂的或间歇性,没有发生肝炎暴发的情况,不需要使用核苷(酸)类似物(NA)抗HBV治疗。在47例HBV再激活患者中,19.1%的患者发生了HBsAg血清学清除。推测当HCV屏障解除后,HBV很容易成为占主导地位的病毒并被激活。但干扰素和机体免疫系统迅速对此做出反应,开始清除病毒。因此,这种HBV的激活是短暂的或间歇性的,甚至出现HBsAg血清学的清除。DAAs治疗期间的HBV再激活DAAs主要通过抑制病毒的复制系统起作用,不具备免疫调节作用,DAAs成功抑制HCV复制后,是否可能导致HBV再激活,针对这些患者是否需要加用抗HBV治疗成为临床医师所面临的新问题。2015年,Ende AR等报道了全球首例索磷布韦(sofosbuvir,SOF)联合西美瑞韦(simeprevir,SMV)成功治疗HCV感染后出现HBV再激活的案例,该患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性,HBV DNA低于检测下限,在服用DAAs 4周后,HCV RNA低于检测下限,在治疗第11周,患者出现HBV DNA和ALT急剧上升。尽管立即加用了替诺福韦抗HBV治疗,但患者病情没有得到有效控制,发展为肝衰竭,最后进行了肝移植。此后,Collins JM等报道了两例患者使用SOF联合SMV成功治疗HCV后,出现HBV再激活的案例。两例患者均在HCV快速抑制后,出现HBV DNA的快速上升,一例同时出现ALT的快速上升,患者在加用替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨抗HBV治疗后,病情得到有效控制。其中1例患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。最近,Takayama H等报道了日本首例盐酸达拉他韦(daclatasvir)联合阿舒瑞韦(asunaprevir)治疗丙型肝炎期间出现HBV再激活的案例,该患者DAAs治疗前HBV DNA仅为2.5 log copies/mL,DAAs治疗后到达7.0 log copies/mL,ALT由94 U/L上升至237 U/L,采用恩替卡韦治疗后得到缓解。随着DAAs在我国的应用,我们在临床中也遇到了相似的案例。该患者在DAAs治疗前HBV DNA低于检测下限,肝功能正常,采用DAAs成功抑制HCV并完成疗程、停用DAAs1月后,患者出现ALT和HBV DNA快速上升,当时查ALT 779 U/L,AST 617.6 U/L,TB 90.8 μmol/L,DB 80.0 μmol/L,HCV RNA阴性,HBV DNA 8.26×107 IU/mL,随即给予恩替卡韦抗病毒治疗和护肝治疗,20天后复查肝功能ALT、AST正常,TB 37.4 μmol/L,DB 33.2 μmol/L,HBV DNA 3.52×104 IU/mL,临床症状明显好转出院。总结综上所述,尽管目前没有充分数据证实HBV/HCV合并感染者在DAAs治疗后出现HBV再激活为高发事件,但临床医师应高度警惕这类事件的发生。这些乙型肝炎再激活病例在使用DAAs治疗前的HBV DNA复制水平极低甚至没有复制,部分患者仅为抗HBc抗体阳性,HBsAg阴性,非常容易引起忽视。在应用DAAs治疗HCV/HBV合并感染患者时,有必要及时加用核苷(酸)类似物抗HBV治疗,尽管有时患者仅为抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。拍摄者:陈军(来源:《国际肝病》编辑部)版权声明 版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”阅读原文阅读249812投诉写留言
时间:2014/7/11 8:07:35 来源:感染科 作者:谌资 编辑:新峰 点击量:445 《人民日报》7月8日要闻版以《爱心如何不憋屈》为题报道了湘雅二医院感染科陈军教授通过微信朋友圈“我从湘西来”,号召社会爱心人士捐款救助重型肝炎患者小梁的事迹。 患者小梁是湖南省湘西州泸溪县永兴场乡农民,年仅20岁,原在广东打工。因劳累过度,引发肝衰竭,造成腹水、腹腔感染,胆黄素检测最高时达到600umol/L多(正常值低于17.1),情况危急,5月初被家人送往湘雅二医院治疗。小梁住进湘雅二院时,身上只有6000块钱,因病情出现反复,小梁能不能治好,多久能出院,都是一个未知数。前途看起来十分渺茫,小梁也很懂事,不愿拖累父母,于是,全家人商量着打算放弃治疗,立即出院。 陈军是小梁的主管医生,也是湘西人,虽无亲无故,但对小老乡的境遇,看在眼里,急在心里。5月22日,陈军的同乡刘明来医院看望病人,与他见了一面。陈军就把小梁的事儿向刘明念叨了一回,刘明说:“要不,你把这个信息在咱们群里发一发?说不准大家能献点爱心。”“我从湘西走来”微信群由刘明发起组建,内有微友90余人,多是湘西人及在外地工作的湘西籍人士,陈军亦在其中。 “小伙子远没到放弃治疗的时候,如回家,只能等待死亡。有爱心人士愿意出手相助不?”5月22日上午11时,陈军在微信群里发出了倡议捐助的第一条信息。 “什么情况?”看到陈军的信息,马上有微友询问。 “虽然我们没见过面,但你真的是个好医生!冲这一点,我出一千。你发个账号过来,我马上转。”一位微友第一个明确表态。 “我紧随步伐,一千!”第二位微友响应。 “认捐五百。”第三位。 当晚,湖南都市频道《帮女郎》闻讯也立即进行了采访,并于第二天播出。 …… 截至小梁出院,共有40多位微友捐款近4万元,最多的一笔5000元,最少的100元,陈军个人也捐了1000元。 6月10日,小梁身体康复,具备出院条件。“小梁出院。”当天16时14分,长沙中南大学湘雅二医院肝病中心副主任陈军在“我从湘西走来”微信群里发了一条信息,贴出两张照片:一个脸色略黄、身着病号服的年轻小伙儿,与家人、医护人员并肩合影,手里捧着一面锦旗:“大爱无量无微不至”。
乙肝病毒感染能导致一系列肝脏疾病,包括急慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌等。在目前常用的抗病毒药物中,核苷类似物因其强效的抑制病毒作用和低毒副作用而受到临床广泛使用。但是随着用药时间的延长,核苷类耐药问题的矛盾也日益突出。根据现有临床试验数据, 拉米夫定治疗初治慢性乙型肝炎患者,1年耐药率24%,5年耐药率高达70%。 替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝,2年耐药率25%。即便是恩替卡韦,治疗3年时耐药率仍有1.7%。耐药是怎么回事,乙肝病毒为什么会对核苷类药物“耐药”呢?这涉及到分子病毒学,不大好懂。简而言之,乙肝病毒是一条很长的脱氧核苷酸链,它会在聚合酶的帮助下不断复制。核苷类药物可以阻断这个酶的作用,从而抑制病毒复制。刚开始服药时,核苷类药物可以很好的发挥作用,但在这种药物的压力下,病毒会逐渐的发生变异,逃避药物对聚合酶的影响,也就是发生了耐药变异。耐药意味着某一种核苷类药物对病毒不再有效,一旦发生耐药原本下降或转阴的病毒会出现反弹增高,这也会导致疾病的进展。而且,病毒对一种核苷类药物耐药并不只是减少了一种可用的药物,还会牵连其他多种核苷类药。譬如一旦拉米夫定耐药了,同类的替比夫定和也会耐药,这就是医生们所说的交叉耐药;而且这种情况下不仅是同类的药物会交叉耐药,对于不同类的药物,例如阿德福韦、恩替卡韦而言耐药发生率也会提高。显然,耐药问题对于核苷类药物难以避免且危害严重,目前在我国,随着核苷类药物的应用的增加,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题已不容忽视。为了积极应对这一问题,首先,在初始治疗时,对于适合干扰素治疗优势患者应给优先予干扰素治疗,争取通过有限疗程实现治疗成功,从源头上避免耐药问题;其次,对于已接受核苷类治疗的患者,应密切监测,一旦发生耐药应合理加药或换药,避免交叉耐药,多药耐药出现使后续方案更为复杂和困难。